A belső kannabinoid jelzés

Természet Világa, 2009. április 

Az agy immár második évtizedének egyik nagy áttörése egy új hírvivő rendszer felfedezése: a belső kannabinoidoké. Miért találtak rájuk viszonylag későn? Miért tekinthető a belső kannabinoid rendszer akár idegrendszerünk őrangyalának is – miközben, ha külső kannabisz-származékokkal bombázzuk, alattomos módon a függőség pokoli útjára vihetnek? Van-e kiút ebből, és mi mindenben segíthetnek még a kutatók, akik nanométeres pontossággal térképezik fel a kannabinoidokat „készítő” enzim elhelyezkedését? Talán megszűnhetnek, vagy csökkenhetnek az epilepsziások, a szorongók, a krónikus fájdalommal élők, az elhízottak, az alkohol- vagy drogfüggők szenvedései? 

Katona István 

A Nature Medicine, e legrangosabb orvostudományi folyóirat, mindeddig nemigen kedvezett a magyaroknak. Igaz, évente 4-5 áttekintő tanulmányt közölnek csupán, a teljes orvostudománynak azokról a területeiről, amelyeken a legnagyobb áttörések történtek az utóbbi időben. Idegtudományi témák több évig nem szerepeltek – mígnem a lap szerkesztője 2007. novemberében figyelmes nem lett a Society for Neuroscience 37 ezer résztvevős világkonferenciájának egyik nagyelőadására, amely a kannabinoid jelátviteli rendszerről szólt. Az előadást Bolyai- és Széchenyi díjas agykutatónk, a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet igazgatója, Freund Tamás tartotta az úgy 10 ezres tömegnek. Az impresszionált lapszerkesztő felkérte az előadót és a kannabinoid kutatásban szintén úttörő munkatársát, Katona Istvánt, hogy készítsenek összefoglalást a belső kannabinoid rendszerről. Mi magyarok nagy megtiszteltetésnek érezhetjük ezt, épp mint amikor úszózsenink két amerikai között ér falat a medencében. Itt is általában az amerikaiaké a terep. A tanulmány 2008. szeptemberében látott napvilágot, A belső kannabinoid jelzés, mint szinaptikus biztosíték neurológiai betegségekben címmel. 

Sok más elismerés mellett ez a publikáció is ama 10 éves munka gyümölcse, amely a KOKI Agykéreg kutatócsoportjának molekuláris neurobiológiai laboratóriumában 1998 óta folyik. Ekkor kezdtek ugyanis a kannabinoid rendszerrel foglalkozni. Nem ez volt az eredeti kutatási területük, hanem az agyban lévő gátlósejteket vizsgálták. Ezek egyik típusán bukkantak rá az ún. CB1-es receptorokra. Ezek az idegrendszer kannabinoidokat kötő receptor fehérjéi (míg a CB2-esek az immunrendszer sejtjein találhatók), amelyeket néhány évvel azelőtt fedeztek fel. Ezt megelőzően több évtizeden át keresték, hol is hatnak agyunkban a kannabisz-származékok.

Azt már 1964-ben kiderítette a Héber Egyetem kutatója, Raphael Mechoulam, hogy a marihuána és a hasis fő hatóanyaga – mintegy 60 vegyület közül – a delta-9-tetra-hidro-cannabinol (THC). Ez idézi elő a szorongás feloldódását, a fájdalom megszűnését, a tanulási funkciók szünetelését. De mindenképpen kell ehhez külső anyag? Nincs agyunkban olyan vegyület, amely „belső boldogságot” idézne elő? Nos, van, legalábbis a neve ez: anandamid, a szanszkrit belső boldogság jelentésű szó után. És magának a kutatónak sem lehetett kis boldogság, mert hogy ennek a belső – az idegsejtek által szintetizált – kannabinoidnak a felfedezésében is Mechoulam vett részt, az amerikai Bill Devane mellett, majd 30 évvel a THC elkülönítése után, 1992-ben. 

Raphael Mechoulam

Amikor Freund Tamás és Katona István elkezdték kutatni e területet, először a CB1 receptor pontos elhelyezkedése érdekelte őket, s annak feladata az idegrendszerben. Az alapkérdés: milyen sejteken található? A következő pedig: a sejtek mely részén? Idézzük fel, hány funkcionális része is van az idegsejtnek – és itt ezek alrészei is érdekesek. Az idegsejtek dendritjeinek, ahová más idegsejtekről az ingerületek érkeznek, például vannak tüskéi, a tüskéknek feje és nyaka, s mindezek eltérő feladatokat látnak el. Az idegrostok végződésénél pedig ott találjuk a szinaptikus hólyagocskákat, amelyben az ingerületátvivő vegyületek tárolódnak, s amelyből felszabadulva, a jelet továbbítják. Hol a CB1? Épp ez utóbbiak szomszédságában: az idegrost végződésein. 

A következő kérdés: mi dolguk e receptoroknak itt, miért tartotta meg és tette igen elterjedtté őket a természetes szelekció? Azért talán, hogy a CB1 receptorral rendelkező élőlények – vagyis a csalánozók törzsétől „fölfelé” minden állatfaj – a kendert használhassák, mondjuk, fájdalmuk csillapítása, vagy pláne tudatállapotuk módosítása végett? Egyszóval a kenderrel élni tudás jelentett felbecsülhetetlen előnyt az erre való képtelenséggel szemben? A kutatók szerint ez valószínűtlen. 

A receptorok feladata belső ligandjaik megkötése, vagyis azoké a molekuláké, amelyek legjobban tudják őket aktiválni. Hogy mit tesz a CB1, amikor aktiválódik, ezt későbbi kutatások derítették ki. 

Feltűnően késői a kannabinoid rendszer felfedezése, más jelátviteli rendszerekhez viszonyítva. A szerotonint, a némileg leegyszerűsítő elmélettel együtt, miszerint depresszió egyenlő szerotonin-hiány, ma már nagyjából mindenki ismeri. A szerotoninszintet növelő hangulatjavító szereket divat szedni és szidni is; a két álláspont nem találkozik, a viták kiélezettek – ami arra utal, hogy e szerek pontos hatás- (vagy hatástalanság-) mechanizmusa nem tisztázott. Maga a szerotoninszint-emelkedés a lényeg, vagy ennek közvetettebb hatásai, mondjuk új idegsejtek keletkezése az agyban, avagy éppen egy még nem ismert jelenség… például a kannabinoid rendszer működésének fokozása? Nem lehetetlen. 

Minden szintű olvasmányban belefuthatunk az endorfin nevű anyagba, amely elsőként megismert endogén kábítószerünk. Ez (és más belső opiátok) azok, amelyektől a meccs kellős közepén a ficam jóval kevésbé fáj, mint már utána, megnyugodva. Az intenzív mozgás, no és a felfokozott hangulat opiátokat szabadít fel az agyban, ezek pedig fájdalomcsillapítók. A hangulatot is tovább emelik, miközben még nyugtatnak is. Igen ám, de erre az idegrendszeri bravúrra nemcsak ők képesek. Éppolyan jók a belső kannabinoidok is, amelyek hatása egészen hasonló. Ám a két rendszer, az opiát és a kannabinoid kapcsolata nem merül ki ebben. Rejtélyes módon, a CB1 receptorral nem rendelkező állatok – amelyekben a kannabinoid receptor génjét kikapcsolták, röviden CB1 KO egerek – nem szoktathatók rá a morfinra. És viszont: az ún. mű-opiát receptor nélküliek sem a THC-re. 

A CB1 nélküli állatok minden téren valóságos aszkéták: sem a nikotin, sem az alkohol, sem a kemény drogok nem hozzák őket lázba. Az evés terén is mértékletesek. Hasonló irányba hathat a CB1 receptorok blokkolása is ún. antagonista szerekkel. Megoldódna ezzel a szenvedélybetegségek, valamint az ipari országokban az ételek túlkínálatából eredő tömeges elhízás problémája? Ha ez ilyen egyszerű volna! Gondoljunk még egyszer a természetes szelekcióra is. Nem azért gyártott nekünk CB1-gyel felszerelt idegsejteket, hogy kendert szívjunk – de azért végképp nem, hogy e receptort csak úgy kikapcsoljuk. Valamiért szükségünk van rá. 

Még mielőtt tudtuk volna, pontosan miért is, már ismertek lettek a CB1 génkiütött típus hátulütői. Freund Tamás és Haller József e KO egereknél a vad típusúakhoz képest jóval erősebb szorongást mutatott ki, amely általános vonásként érvényesült. Az ilyen állat mind a fizikai veszélytől, mind más állatoktól szorongott, míg a vadaknál ezt rendre leküzdötte a kíváncsiság. Ha ez nem lenne elég, a CB1 hiányos állatok sokkal inkább ki vannak téve epilepsziás rohamok kialakulásának, és a rohamok nyomán a tömeges idegsejt-elhalásnak. 

Nem lehet a CB1 receptort csak épp annyira blokkolni, amennyire a szenvedélybetegségek és a mértéktelen evés ellen szükséges, de annyira azért nem, hogy ennek szorongás vagy epilepsziás rohamok kialakulása lenne az ára? Ez ideális lenne. Nem tudjuk, az első CB1 antagonista szer, a Rimonabant hogyan válik majd be, hiszen csak nemrégen került forgalomba. Egyelőre csak az EU-ban, elhízás és dohányzás ellen. Itt egy tanulmány azt is állítja, hogy a szer hatásos a metabolikus szindrómához kapcsolódó szív- és érrendszeri betegségek terén. Az USÁban mégis késleltetik a Rimonabant bevezetését, mivel az US Food and Drug Administration tart a súlyos mellékhatásoktól. Akiknek valaha is epilepsziás rohamuk volt, azoknál biztosan nem jó választás. Terhes anyáknál való alkalmazása a magzat számára végzetes lehet. Kontraindikált természetesen a szorongóknál, sőt a depresszióra hajlamosaknál is. Kontrakarírozhatja a szerotoninra ható gyógyszerek hatását. Rohamosan csökken a célcsoport… 

Ami miatt leginkább meggondolandó a kannabinoid rendszernek a receptorok útján való megfékezése, az éppen annak fék-jellege. Ez a rendszer legfontosabb funkciója, a magyar kutatók újabb keletű munkáinak egyik fő eredménye, és egyben a Freund Tamás és Katona István által publikált cikk egyik alapvető mondanivalója. A kannabinoid rendszer, mint fék vagy „biztosíték” ugyanis képes megvédeni agyunkat az egyik legrosszabbtól, ami érheti: az idegsejtek tömeges pusztulásától. 

Mikor fenyeget e veszély? Szerencsére nem mindig, és amikor igen, akkor sem mindig mindenütt. Az agyat ért trauma, az agyi infarktus és az epilepsziás roham esetén azonban – minél kiterjedtebbek ezek, annál inkább – tartani kell a tömeges sejtelhalástól. Ilyenkor egy ép belső kannabinoid rendszer működése megmentheti az idegsejtek életét – sőt akár a páciensét is. Lássuk, miként teszi ezt, s hogyan jutott az agykutatás e mechanizmus közelébe. 

Az út fordított volt: kezdetben megtalálták a CB1 receptort, s ennek csak később kerültek meg a belső ligandjai. Ezek közül a legfontosabb nem is az elsőként felfedezett anandamid (arachidonoylethanolamid), hanem a 2-AG (2-arachidonoyl-glycerol). Természetesen az anandamid sem csak „ráadásként” van jelen az idegrendszerben; hogy mi a pontos feladata, annak körvonalazásán jelenleg is dolgoznak a KOKI kutatói. Ami a 2-AG keletkezési helyét, funkcióját illeti, ezt mostanra már sikerült tisztázniuk. A CB1 pontos helyének 1999-es meghatározása után 2006-ban számolhattak be azokról a kísérletekről, amelyek során a 2-AG előanyagának, a DGL-alfa (diacil-glicerol-lipáz-alfa) enzimnek a pontos lokalizálását végezték el. 

Vincenzo di Marco

Az enzimfehérje klónozása egy angol és egy olasz kutatócsoport együttműködéséből született meg. Freund Tamás, Katona István és munkatársaik ezután kezdték meg annak kimutatását, hol található ez az enzim. A világ egyik élvonalbeli kannabinoid-szakértője, Vincenzo di Marzo irányította nápolyi kutatócsoport is érdeklődött a további részletek iránt, így elindult azon az úton, amelyen a magyarok.

„Ám – meséli Katona István – ebben ők nem szakemberek. Amiben igen, a molekuláris biológiai technikák, amelyekkel az enzimet felfedezték. Tehát ők is megkapták az immunfestési mintázatot, amely jellegzetesen szemcsés: apró pöttyök láthatók rajta. (Ezen eljárásnál a metszethez hozzáadják a keresett molekula ellenanyag molekuláit. Utóbbiak addig vándorolnak a szövetben, amíg meg nem találjak a molekulákat.) Mi magunk sem gondoltuk, amíg eddig a fázisig jutottunk, hogy az eredmény ennyire izgalmas lesz – de az már ígéretes volt, hogy többször is nagyon hasonló festést kaptunk. Azt gondoltuk, nem lehet véletlen. Az olaszok azonban úgy vélték, szennyeződésről van szó.” 

Adott tehát egy mikroszkopikus felvétel. S ugyanaz a látvány az egyik kutatócsoport számára puszta szennyeződés, a másiknak viszont egy mintázat, aminek van egy üzenete.

“Ám fénymikroszkóppal ennél nagyon nehéz tovább menni. Ilyenkor egy kis darabot kivágunk a metszetből, tovább szeleteljük speciális gyémántkésekkel. Ugyanis 60 nanométer az a szövetvékonyság, amelyet elektron-mikroszkóppal is lehet vizsgálni. Amikor belenéztünk az elektron-mikroszkópba, már olyan világ tárult a szemünk elé, amelynek nagyon örülhettünk” (K. I.). 

Láthatóvá vált ugyanis, hogy a keresett enzimfehérje, a DGL-alfa speciális helyen, egészen pontosan a dendrittüskék feji részén található. E terület feladata a más idegsejtekről érkező ingerületek fogadása. Az elhelyezkedés arra utalt, hogy a CB1 receptoroknak éppen szemben kell lenniük, amit újabb immunfestéssel sikerült is igazolni.

Hogyan fest immár a szinapszis új modellje? A küldő oldalon az idegvégződés hólyagocskái tárolják a klasszikus hírvivőket. A fogadó oldalon a szinapszis közepén – az ún. szinapszis utáni megvastagodásban (PSD) – találhatók e hírvivők receptorai. Vegyünk egy serkentő, glutamáterg szinapszist. Itt a szinapszis utáni megvastagodásban ülnek a glutamát gyors receptorai, az AMPA és az NMDA. Amikor ezekhez glutamát köt be, a fogadó idegsejt hártyáján kinyílik egy ioncsatorna, ezen ionok száguldanak be, és mini-áramok keletkeznek a sejthártya felszínén. 

Újabban azonban tudjuk, hogy az ingerületátvivő anyagoknak vannak más típusú, lassú, ún. metabotropikus receptorai is. Ezek nem ionok beáramlását teszik lehetővé, hanem anyagcsere folyamatokat indítanak el. A glutamát metabotropikus receptorai az mGluR-ok, ezek közül a kannabinoid jelátvitel szempontjából a legfontosabb az mGluR5. Az Oxfordban kutató Somogyi Péter – igen sok idegtudósunk az ő tanítványa – mutatta ki, hogy a gyors receptorok mindig a szinapszis belső részén találhatók, a lassúak viszont a kb. 100 nanométer széles periszinaptikus gyűrűben, a dendrittüskék felületén, és az lehet a feladatuk, hogy a glutamát-koncentráció mérése révén érzékeljék a küldő idegsejt aktivitását. 

Maradva a serkentő szinapszisoknál (de valójában a gátlók egy részénél is hasonló a mechanizmus), szemléltetni lehet a kannabinoid jelátvitelt. 

Első eset, amikor a küldő idegsejtből csak mérsékelten ürül glutamát. Ilyenkor ez a gyors receptorokat aktiválja, de nem a lassú mGluR5-öt. A második eset, hogy a küldő idegsejt annyi glutamátot bocsát ki, amennyi már „kicsorog” a szinapszis szélei felé, és itt aktiválja az mGluR5-öt is. Mit találunk e receptorok közelében? Katona István és munkatársai 2006-os eredményei szerint éppen azt az enzimet, a DGL alfát, amely a 2-AG előállítását katalizálja. Immunfestéssel azt kapták, hogy a DGL alfa – amelynek ellenanyag molekuláit aranyszemcsékkel jelölték meg – a szinapszis körüli gyűrűben oszlik el, pontosan ott, ahol 1997-ben Somogyi Péter Oxfordban az mGlur 5-öt leírta. A természet, mondhatni, egymás mellé helyezte ezt a receptort és az enzimet. 

Mi ezen új információs útvonal szerepe? Nos, magát a szerepet előbb ismerték, mint a szereplőt. Már a kilencvenes évek elején lehetett sejteni, hogy valami tesz valamit, de hogy mi teszi, annak felismerése kicsit odébb volt. Ekkoriban több kutatócsoport szokatlan jelenségre figyelt fel. Köztük Bradley N. Alger (Marylandi Egyetem), aki GABAerg gátló sejtek és a hippokampusz serkentő sejtjei közti szinapszisokat vizsgált. Észrevette, hogy amikor a serkentő sejtek fokozottan aktívvá válnak, akkor a gátlósejtből történő GABA-felszabadítás – vagyis a gátló jelzés – csökken. Ez azért volt zavarba ejtő, mert arra utalt, hogy a serkentő sejt – amely ez esetben a fogadó – befolyásolta az itt küldő szerepet játszó gátlósejtet. A korábbi dogma szerint ilyesmi nincs: a hírvivők csak a küldőtől a fogadó felé „üzenhetnek”, és nincs visszabeszélés. 

De van. S hogy mi beszél ilyenkor, azt több éven át kellett keresni. 2001-ben Rachel I. Wilson és Roger A. Nicoll (Kaliforniai Egyetem) publikálta az eredményt, miszerint a rejtélyes anyag egy belső kannabinoid molekula lehet. 

Ezt igazolta, hogy amikor a küldő sejten blokkolták a CB1 receptorokat, akkor a fogadó sejt nem tudott visszaszólni a küldőnek, ha viszont a receptorokat aktiválták, akkor igen. A szerzők ebből levonták, hogy a belső kannabinoidok visszafelé utaznak a szinapszisban, aktiválják a CB1 receptort, amely elnyomja más hírvivők felszabadítását. 

2001 után verseny indult, vajon melyik belső kannabinoid lesz a „retrográd” hírvivő. 2004-ben Kim és Alger mutatta ki, hogy biztosan nem az anandamid, hanem valószínűleg a 2-AG. Ennek többszöri megerősítése után végül a legerősebb bizonyítékot 2005-ben Makara Judit (KOKI) szolgáltatta. 

Ezzel megoldást nyert egy másik korábbi kérdés is, hogy miért találhatók agyunkban a kannabinoidok fogadására alkalmas receptorok: ezek legfőbb feladata, úgy tűnik, a belső kannabinoidok megkötésével a többi ingerületátvivő anyag felszabadulásának szabályozása. Lényegében negatív visszacsatolásról van szó, amely csak szükség esetén lép működésbe, akkor, amikor a küldő idegsejt túlzottan aktív. 

A szinaptikus biztosítékmodell

(A) A központi idegrendszeri serkentő szinapszisokban a legfontosabb ingerületátvivő anyag a glutamát (GLU), amely a fogadó idegsejtek több receptorát is aktiválja a szinapszisok közepén lévő posztszinaptikus megvastagodásban (PSD).
(B) Amikor a küldő idegsejt aktivitása fokozódik, a glutamát koncentrációja megnő, így az nagyobb valószínűséggel diffundál ki a szinaptikus rés szélére, ahol a metabotrop glutamátreceptor (főleg mGluR5) várja; ez reakciósorozatot indít be, amelynek egyik végterméke a diacilglicerol (DAG), a 2-AG előanyaga. Az mGluR5 összekapcsolódik a 2-AG-t szintetizáló DGL-a enzimmel, biztosítva, hogy e periszinaptikus molekuláris masinéria (PSM) térben és időben összehangoltan működhessen. 
(C) A 2-AG a szinapszisban visszafelé haladva kötődik receptorához, a CB1-hez.
(A módosított ábrát Urbán Gabriella készítette Baksa Balázs számítógépes grafikus eredeti alkotása alapján.)

Mennyire általános a kannabinoid jelzés az idegrendszerben? A CB1-et először agykérgi GABAerg gátló idegrost-végződéseken mutatták ki, és úgy gondolták, hogy általában véve gátló sejtek nyúlványán található. Katona István 2006-ban publikált adatai azonban bebizonyították, hogy a glutamáttal működő serkentő sejteken is ott van a CB1. Vagyis nemcsak a gátló-serkentő, hanem a serkentő-serkentő szinapszisok működését is szabályozza. 

Annyi bizonyos, hogy az idegrendszer egyik leggyakoribb receptoráról van szó. A CB1-ek nagy száma felér ama receptorok sűrűségével, amelyek a két fő idegi hírvivőt, a serkentő glutamátot és a gátló gamma-amino-vajsavat (GABA) kötik. A CB1 szinte az összes szinapszis-fajtánál jelen van: az agykérgi, hippokampális, hipotalamikus vagy kisagyi idegsejtek mind rendelkeznek CB1 receptorokkal, és az újabb eredmények azt mutatják, hogy még a kéreg alatti felszálló útvonalak, mint a kolinerg, noradrenerg, vagy szerotonerg idegrostok is kifejeznek CB1-et. Összességében levonhatjuk, hogy nem ritkasága, hanem a szinapszisokon belüli szokatlan elhelyezkedése miatt találtak mégis későn rá. Azt is mondhatnánk, hogy ez a receptor – illetve maga a kannabinoid jelátviteli rendszer – nem illett bele az idegrendszeri kommunikáció korábbi paradigmájába. 

A belső kannabinoidok kémiai jellemzői is mások, mint a korábban ismert hírvivőkéi: azokkal szemben ugyanis vízzel nem keveredő (hidrofób) lipidszerű anyagok, amelyeknek nincs szükségük arra, hogy szinaptikus hólyagocskákba legyenek bepakolva. Egyszerűen a sejthártyában foglalnak helyet, előanyag formájukban, amelyből csak akkor szintetizálódnak, ha ez a többi hírvivő túlkapásai miatt szükségessé válik. Valójában a lipidek az agy egy teljesen újszerű belső kommunikációs rendszerét alkotják. 

Általános, az egész idegrendszert jellemző – bár nem állandó – jelátviteli módról van tehát szó. Ezért nem is olyan meglepő, hogy mennyiféle működést befolyásol, az étvágytól a hangulaton át a stresszel vívott megküzdésig, a fájdalomig és az izomtónusig. De fontos szerepet tölt be olyan magasabb kognitív tevékenységekben is, mint amilyen tanulás. A mikrométeres nagyságrendű, gombaszerű dendrittüskék, amelyekkel kapcsolatban Katona István és munkatársai mutatták ki, hogy a belső kannabinoidok keletkezési helyei, kulcsszerepet játszanak a tanulási folyamatokban. Valószínűleg azért alakultak ki, hogy egy adott idegvégződésből érkező speciális információt a sejt első menetben feldolgozza, értékelje. A tüskékre érkeznek ugyanis a többi idegsejt felől azok a serkentő bemenetek, amelyek megerősödése a tanulás, gyengülése a felejtés alapja. Tanuláskor a szinapszisok hatékonysága megerősödik, vagy két idegsejt közt több ilyen kapcsolat alakul ki. Felejtéskor épp fordítva: a hatékonyság gyengül, vagy a kapcsolatok elvesznek. A tüskék száma, mérete és alakja is megváltozik egy adott memórianyom beíródásakor vagy törlődésekor. 

A tanulásnak vannak kóros formái is: ilyen például a krónikus fájdalom, a nehezen kioltható tanult félelem és a függőség. A tanult félelemre példa a következő kísérlet. Az állatok egy hang lejátszását követően enyhe áramütést kapnak a lábukra. Hamar megtanulják, hogy a hang után előre féljenek az áramütéstől. Ám ha a hangot többször lejátsszák úgy, hogy nem jár vele áramütés, a félelem kioltódik. Mi ebben a kannabinoid rendszer szerepe? Úgy tűnik, hogy nem a társítás, nem a félelem megtanulása, hanem a kioltás. 2003-ban Giovanni Marsicano (Max Planck Intézet) munkatársaival azt bizonyította, hogy a CB1 génkiütött egereknél nem szűnik meg a hangtól való tanult félelem. A belső kannabinoidok tehát alapvető fontosságúak ahhoz, hogy a szorongáskeltő múltbeli események megszűnjenek hatni, amikor már nincs jelentőségük, s amikor már csak gátolják a normális életvitelt. 

A függőségben is lényeges a tanulás: az anyag hatására hirtelen jött eufóriát tanulja meg az agy az adott szerrel, annak beviteli módjával, és a társuló külső körülményekkel összekötni. Fontos, hogy a váratlanul jött „jutalom” sokkal gyorsabb és tartósabb tanulást eredményez, mint az elvárt és megérdemelt. Ennek az lehet az értelme, illetve evolúciós haszna, hogy ha például egy állat adott helyen váratlanul bőséges táplálékforrást fedez fel, az ide vezető útvonalat azonnal megjegyezze. Ugyanezen agyi rendszer azonban nem tesz különbséget váratlan és váratlan között, és ezáltal a függőséghez vezető útvonalat is „kikövezi”. Embernél ez lehet az alapja nemcsak a drog-, alkohol-, stb., hanem akár a szerencsejáték-függőségnek is: az arra hajlamosaknál elég egy váratlan nyeremény, hogy a személy újra és újra próbálkozzon, akár a csődbe menésig is. 

Bár mindeddig alapkutatásról volt szó, az idegrendszer mélyszerkezetének ilyen típusú feltárása egy sor eddig rejtélyes neurológiai és pszichiátriai betegség megértéséhez segíthet hozzá: vajon hol és miként támadt zavar az idegsejtek közti kommunikációban például epilepszia, szkizofrénia, szorongásos zavarok vagy szenvedélybetegségek esetén? Ha pedig sikerül a zavar nyomára bukkanni, ebből már adódnak is az új gyógyszer-célpontok, s kezdődhet a gyógyszerek fejlesztése. Remélhetőleg olyanoké, amelyek egyre kevésbé a tüneteket, s egyre inkább az okokat képesek kezelni, minél szelektívebben, következésképp minél kevesebb mellékhatással. 

Maradjunk a lipidszerű anyagokon belül a kannabinoidoknál. Ezek egyik fő alkalmazási területe lehet az olyan idegrendszeri betegségek kezelése, amelyek a serkentő glutamáterg szinapszisok túlműködésével járnak együtt. Ilyen például a fejsérülés, a sztrók, az agyi infarktus és az epilepszia. Minél kiterjedtebbek, annál nagyobb a veszély. A szinapszis-túlműködés rövid idő alatt idegsejtek tömegének halálát okozhatja. Egy-egy ilyen eseménynél azonban természetes módon is működésbe léphet a belső kannabinoid jelzés. A 2-AG bőség fejsérülés után hirtelen a tízszeresére nőhet, a CB1 receptor aktivizálása révén nagymértékben csökkentve az agyi ödéma méretét. A CB1 aktiválása kísérleti adatok szerint képes csökkenteni az agyi infarktus térfogatát, így az idegsejt-veszteség 50 százalékkal kevesebb lesz. 

Mindehhez azonban ép kannabinoid jelzésre van szükség; arra, hogy a kannabinoid rendszer összes molekuláris alkotóeleme rendelkezésre álljon, és megfelelően működjék. Vannak olyan állapotok, amelyekben ez nincs így. Például krónikus epilepsziásoknál, ahogy ezt a KOKI Agykéreg Kutatócsoport legújabb, Ludányi Anikó, a Semmelweis Egyetem doktorandusz hallgatója és Katona István által irányított kísérletei bizonyították. Egészséges és epilepsziás hippokampusz szövetmintákat hasonlítottak össze, és azt találták, hogy a CB1 kifejeződésének szintje az epilepsziás hippokampuszokban drámaian alacsonyabb, az egészségeseknél mért érték egyharmada. A 2-AG szintéziséért felelős DGL alfa enzim szintjei is csökkentek az epilepsziások egy részénél, méghozzá azoknál, akiknél a hippokampusz meszesedése is fennállt. Sajnos, maguk a rohamok is kikezdik a kannabinoid jelzéssel működő szinaptikus „biztosítékokat” a serkentő szinapszisokban, erre példa, hogy a periszinaptikusan elhelyezkedő mGluR5, amely nyomon követi, hogy mekkora a glutamát-túlcsordulás, és szükség esetén beindítja a visszafelé ható jelzőfolyamatot, nagymértékben sérül status epilepticus (halmozott rohamok) után. 

A szinaptikus biztosíték sérülése epilepsziában

(A-B) Azok az egerek, amelyek serkentősejtjeiből a CB1-et eltávolítják (fekete négyzet), érzékenyebbek az epilepsziás rohamokra más egereknél (fehér négyzet). Azoknál az egereknél, amelyeknél a gátlósejtekből távolították el a CB1-et, ez nincs így. (Vízszintes tengely: idő, függőleges: az epilepsziás állapot súlyossága).
(C) A temporális epilepsziások hippokampuszában kevesebb CB1-receptor található a glutamáterg rostokon, mint a kontroll személyekében (K), különösen a betegség előrehaladottabb szakaszában (S, szklerotikus). 
(D) GABAerg-rostoknál ez nem jellemző.
(E-F-G) Fénymikroszkópos felvételek a CB1-et tartalmazó rostok eloszlásáról a gyrus dentatusban. Szklerotikusoknál ilyen rost már alig található. Skála: 100mm.
(A-B: módosított ábrák Monory Krisztina és Beat Lutz német kutató munkatársainak alapján. C-G: Ludányi Anikó és Katona István ábrái alapján).

Ahogy a kannabinoid rendszer alkotóelemeinek szintje csökken, úgy alakul ki egyre könnyebben túlműködés a serkentő szinapszisokban. Az epilepsziás agy tehát ördögi körbe kerül: a rohamok nyomán a kannabinoidjelzés alábbhagy, utóbbi miatt a rohamküszöb alacsonyabb lesz, a rohamok száma pedig nő. Hogyan lehet kitörni ebből a körből? Egyelőre olyan, nem a kannabinoid jelzésre ható gyógyszerek állnak a betegek rendelkezésére, amelyek egy részüknek segítenek, de mintegy harmaduknál nem kontrollálják a rohamokat megfelelő mértékben. Eközben számolni kell esetleges súlyos mellékhatásaikkal: csontlágyulás, csökkent vörösvérsejt-képzés, ínyduzzanat, emocionális zavarok… 

Égető tehát a szükség olyan új szerekre, amelyek az eddig kezelhetetlen epilepsziákat is befolyásolhatnák, a fenti hátulütők nélkül. Az idegi hírvivő rendszerek „molekuláris logikája” alapján az első megoldás, ami felmerülhet: növelni a kívánt anyag jelenlétét, ez esetben a 2-AG-ét az epilepsziások agyában. Ez aktiválja a CB1-et, utóbbi pedig csökkenti a rohamok valószínűségét. Igen ám, de mint mondtuk, az epilepsziásoknál – legalábbis azoknál, akiknek betegsége súlyos és régóta fennáll – kevesebb a CB1. S ami még nagyobb baj, lehet, hogy pont a legaktívabb szinapszisokból hiányzik e „biztosíték”, és ezért éppen azokat nem lehet lecsillapítani 2-AG-vel. 

Hogy látszólag még rosszabb legyen a helyzet, a 2-AG szint növelése tovább is csökkentheti a CB1 receptorok számát! Tudni lehet, hogy ha egy sejt receptorait hosszú ideig aktiválják, akkor e sejt válaszként behúzza a feleslegesnek tartott receptorait. Ez a jelenség áll amögött is, hogy a kábítószerek egyre kevésbé hatnak, következésképp egyre több kell belőlük (drogtolerancia). A rendszeres kannabisz-szívás mindenképpen csökkenti a CB1 receptorok számát, így a rohamküszöböt is. Ennek oka, hogy a külső kannabisz az egész agyat elárasztja, mindenütt befolyásolva az idegvégződéseket. A belső kannabinoidok viszont csak pontosan időzített és pozícionált fiziológiai ingerek hatására szintetizálódnak. Mivel zsírban oldódó (lipofil) molekulák, nem is jutnak messzire az agy vizes, sejten kívüli környezetében, hanem gyorsan lebomlanak, hatásuk korlátozott idejű. Egy olyan gyógyszer tehát, amely a 2-AG-t lebontó enzimet blokkolná, feltehetően csupán ezt a helyi hatást nyújtaná meg időben, vagyis ott tartaná csak hosszabb ideig életben a 2-AG molekulákat, ahol azok keletkeztek, s ahol így valóban szükség van rájuk. Ily módon igen szelektív hatóanyaghoz juthatnánk. Hogy azonban mekkora az a dózis, és milyen hosszú az a kezelési idő, amelynél még nem fenyeget a tolerancia, annak meghatározásához rengeteg kísérleti munkára lesz szükség. Ezután lesz csak reális lehetősége egy ilyen típusú gyógyszernek, s főleg a betegség korai szakaszaiban, amikor lassíthatja annak előrehaladását. Próbálkozni azonban krónikus eseteknél is érdemes: a megmaradt CB1 receptorok talán jól reagálhatnak a megnövelt 2-AG szintre. 

Egy másik kutatási terület az lehet, vajon hogyan lehetne megtartani a CB1-receptorokat az idegvégződéseken.

Engem személy szerint azért érdekel ez – mondja Katona István –, mivel inkább a gyökerénél ragadná meg a problémát”. 

Jakabffy Éva